Prima il difetto della CMA o prima l’Alzheimer?
Il processo della CMA (autofagia mediata da chaperoni) è stato scoperto negli anni ’90 dalla dottoressa Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., Robert e Renée Belfer Chair for the Study of Neurodegenerative Diseases e co-direttrice dell’Istituto per la ricerca sull’invecchiamento di Einstein.
Gli chaperoni svolgono importanti funzioni quali coadiuvare il giusto ripiegamento tridimensionale delle proteine o indirizzare la proteina che si sta formando ai lisosomi per la sua degradazione se danneggiata.
L’efficienza della CMA diminuisce con l’avanzare dell’età: è quindi la diminuzione legata all’età che porta ad accumulo della proteina, o il precoce accumulo che inattiva la CMA? Per dimostrare se è la CMA alterata a causare l’insorgenza della malattia, il team di ricercatori della dottoressa Cuervo ha ottenuto, attraverso l’ingegneria genetica, un topo che avesse neuroni eccitatori privi di CMA.
L’assenza di CMA è stata sufficiente per la comparsa di sintomi quali la perdita di memoria a breve termine, difetti della deambulazione e soprattutto una mancata capacità di regolare la produzione di proteine cellulari.
Tuttavia, osservazioni su topi in cui era stato indotto un Alzheimer precoce hanno dimostrato che nei neuroni dell’ippocampo l’attività della CMA era sensibilmente ridotta. Un’ulteriore conferma nell’uomo è stata data dal confronto tra cellule neuronali post mortem di pazienti che erano affetti da Alzheimer e neuroni di un gruppo di controllo: l’attività della CMA appare già ridotta nelle fasi precoci della malattia, mentre subisce un’ulteriore inattivazione nelle fasi più avanzate.
Conclude la dottoressa Cuervo: “Nel momento in cui le persone raggiungono l’età di 70-80 anni, l’attività della CMA è generalmente diminuita del 30% rispetto a quando erano più giovani. Il cervello della maggior parte delle persone può compensare questo declino. Ma se si aggiunge la malattia neurodegenerativa al mix, l’effetto sulla normale composizione proteica può essere devastante. Il nostro studio dimostra che la carenza di CMA interagisce sinergicamente con la malattia di Alzheimer per accelerare notevolmente la progressione della malattia”.
Come interviene il farmaco a sostegno della CMA?
Gli chaperoni hanno bisogno, per veicolare le proteine danneggiate, di ancorarsi a un recettore, LAMP2A, espresso sulle membrane lisosomiali. Maggiori sono i livelli di espressione di LAMP2A, maggiore è l’efficienza della CMA. Il farmaco quindi “rivitalizza l’effficienza della CMA aumentando i livelli di un componente chiave della CMA”, spiega la dottoressa Cuervo.
Ulteriori aspetti messi in evidenza dalla dottoressa Cuervo sono il potenziale successo farmacologico anche in stadi più avanzati della malattia e l’osservazione che inducesse anche una diminuzione della gliosi.
“È importante sottolineare che gli animali in entrambi i modelli mostravano già i sintomi di malattia e i loro neuroni erano ostruiti da proteine tossiche prima che i farmaci venissero somministrati” e ancora “eravamo molto entusiasti del fatto che il farmaco riducesse significativamente la gliosi, l’infiammazione e la cicatrizzazione delle cellule che circondano i neuroni cerebrali. La gliosi è associata a proteine tossiche ed è nota per svolgere un ruolo importante nel perpetuare e peggiorare le malattie neurodegenerative”.
Il farmaco è stato messo a punto da Evripidis Gavathiotis, Ph.D., Professore di biochimica e medicina e co-leader dello studio, dal titolo “Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome”.
Autore: Alessandra Integlia
Fonte scientifica:
- Bourdenx, M., Martín-Segura, A., Scrivo, A., et al. (2021). Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome. Cell, 184(10), 2696–2714.e25. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.048
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