Perché le lesioni di difficile guarigione, non guariscono?

Come e in quanto tempo dovrebbe guarire una ferita cutanea?

Un taglio o una ferita cutanea che completa il percorso di guarigione entro un determinato intervallo di tempo (circa 21-24 giorni in una cute sana e giovane) può essere considerata una lesione “healing”, ovvero una lesione che tende alla guarigione.

Anche se è vero che, una ferita guarita non raggiunge mai una completa restitutio ad integrum, poiché il tessuto riparato, spesso costituito da tessuto cicatriziale, presenta caratteristiche funzionali inferiori rispetto al tessuto originario.

In ogni caso, quando i tempi previsti per la guarigione non vengono rispettati e la lesione, a un certo punto del suo processo di guarigione, una lesione di difficile guarigione si blocca o va in “stallo”, senza riuscire a progredire nelle successive fasi che la porterebbero alla guarigione, la lesione viene definita “non-healing”, ovvero che non guarisce.

Si tratta di una lesione che non tende a guarire spontaneamente, presenta un’alta probabilità di complicanze, come il peggioramento o l’insorgenza di infezioni, e richiede quindi una valutazione e un intervento professionale per invertirne la rotta.

Come imparare a valutare e far guarire una lesione di difficile guarigione?

Sei vuoi imparare a prendere in gestione le lesioni cutanee in maniera efficace, è necessario sapere cosa stai guardando.

A questo scopo, consigliamo la lettura del manuale “La valutazione del paziente con ulcere croniche – Perché guardare oltre il “buco nella pelle”, testo di riferimento nell’ambito del wound care, scritto da Claudia Caula, Alberto Apostoli, Angela Libardi, Emilia Lo Palo, infermieri con ampia esperienza nel campo delle lesioni cutanee. È disponibile sia su Maggiolieditore.it che su Amazon.

Perché alcune ferite non guariscono?

A questo punto, la domanda che ci si pone è: cosa rende una lesione di difficile guarigione? Perché alcune lesioni non guariscono velocemente o non guariscono affatto?

La prima risposta è in parte contenuta nelle fasi del processo di guarigione delle lesioni cutanee (leggi l’articolo). Sebbene, didatticamente queste fasi possano sembrare come se fossero processi distinti, sequenziali e indipendenti, la verità è che queste fasi non si susseguono rigidamente.

Piuttosto, tendono a sovrapporsi, e ogni fase è non solo dipendente dalla precedente, ma anche interdipendente con tutte le altre.

Questo avviene in una complessità biologica che è tuttora solo parzialmente compresa e che dovrebbe essere inglobata nel contesto più ampio dei processi intracellulari locali, delle dinamiche tissutali extracellulari e persino dell’interazione con l’intero organismo e l’ambiente circostante.

Pertanto, è evidente che, ad oggi, le anomalie nel processo di guarigione, così come una teoria completa che possa spiegare in modo definitivo perché alcune lesioni non guariscono, restano argomenti di comprensione limitata.

In questo scenario, piuttosto incerto, migliaia di operatori sanitari cercano quotidianamente di fornire risposte cliniche ai propri pazienti.

Nel frattempo, alcune aziende del settore biomedicale tendono ad attribuire la mancata guarigione a una singola proteina o fattore, proponendo i loro prodotti come soluzioni universali (approccio riduzionista).

Tuttavia, la ricerca scientifica attuale cerca di superare questo paradigma obsoleto, riconoscendo che, sebbene sia possibile identificare molti “colpevoli”, sarebbe più corretto parlare di un “sistema complesso della guarigione” (Caula, 2018).

Non è quindi appropriato cercare semplicistiche anomalie isolate, ma piuttosto considerare le perturbazioni interne o esterne che alterano questo sistema complesso. In questo contesto, caratterizzato da una complessa “reciprocità dinamica” tra tutti gli elementi e le funzioni cellulari, è errato adottare una visione riduzionistica.

Una ferita “dovrebbe essere considerata un sistema gerarchico complesso, dinamico, non lineare, articolato in più livelli e dimensioni, e composto da componenti che sono essi stessi sistemi complessi” (Menke, 2007).

Che cosa impedisce alle lesioni cutanee di guarire?

Ora che siamo quantomeno consapevoli della necessità di evitare una riduzione eccessiva delle cause complesse a pochi singoli fattori, possiamo con maggiore cognizione di causa riportare quanto emerge dalla letteratura scientifica disponibile e proseguire con la seconda risposta: queste lesioni di difficile guarigione spesso nascono con un “difetto di fabbrica” che condiziona il futuro processo di guarigione, a causa di patologie sistemiche (come il diabete), di fisiologiche disfunzionalità legate all’età avanzata e molto spesso dall’azione invasiva di microrganismi patogeni, le quali si ripercuotono a livello locale alterando il microambiente cellulare circostante la lesione.

I protagonisti, e in alcuni casi antagonisti, di questo complesso scenario sono numerosi e svolgono ruoli fondamentali.

Tra questi troviamo cellule come i cheratinociti, i fibroblasti e i macrofagi; proteine chiave della matrice extracellulare (ECM) come i proteoglicani e il collagene; molecole regolatrici delle varie fasi della guarigione come citochine, fattori di crescita e ormoni; e infine enzimi con funzioni spesso opposte, come le metalloproteasi della matrice (MMP) e i loro inibitori tissutali (TIMP), noti nel campo del wound care.

Elencheremo il coinvolgimento di questi elementi nei prossimi paragrafi e il loro ruolo nei processi di guarigione, con il tentativo non facile di identificare alcuni degli elementi coinvolti nelle lesioni “non-healing” ma, con la consapevolezza che, al livello attuale di conoscenze, siamo solo in grado di vedere solo alcuni degli aspetti che lo determinano (Sharma, 2025; Potekaev, 2021; Krishnaswamy, 2017)..

Quali sono le cause delle lesioni di difficile guarigione?

La normale guarigione richiede l’armonizzazione di più fasi, dipendenti da appropriate funzioni cellulari regolate da proteine, come le citochine.

È pertanto plausibile che un’alterazione biochimica o funzionale in qualsiasi aspetto di questo processo possa causare difetti nella guarigione. Le alterazioni più comuni riscontrabili in una lesione difficile sono:

• Elevati livelli di:
• Citochine pro-infiammatorie
• Metalloproteasi della matrice (MMP)
• Altre proteasi
• Diminuiti livelli di:
• Inibitori tissutali delle metalloproteasi (TIMP)
• Fattori di crescita
• Presenza di alterazioni funzionali:
• Tra i tanti, deficit nella risposta dei fibroblasti o nella migrazione cellulare.

Aumentati livelli di proteasi e citochine
Nel processo fisiologico di guarigione delle ferite, l’infiammazione si autolimita entro 3-7 giorni grazie a meccanismi di controllo che ne inibiscono la prosecuzione.

Nelle lesioni difficili, invece, questi meccanismi risultano disregolati, costringendo il tessuto in uno stallo nella fase infiammatoria, in cui l’infiammazione si autoalimenta a causa della continua produzione di metalloproteasi (MMP) ed altre proteasi.

Questi enzimi, utili nei primi giorni perché “preparano il campo” demolendo il tessuto inerte e liberando spazio per le nuove cellule e il nuovo microcircolo, in condizioni normali vengono regolati dai loro inibitori (TIMP → MMP).

Tuttavia, nelle lesioni di difficile guarigione, per ragioni non del tutto chiarite, questo bilanciamento è assente e la fase infiammatoria entra in conflitto continuo con quella proliferativa, provocando la formazione e la contemporanea distruzione di neo-tessuto.

Negli stessi tessuti degenerati, i ricercatori riscontrano alti livelli di citochine pro-infiammatorie, che invece tendono a diminuire nelle lesioni “healing”. Da questa osservazione, i ricercatori hanno ipotizzato una correlazione tra i livelli di citochine e il processo di guarigione delle ferite (Nirenjen, 2023).

Ridotti livelli di fattori di crescita
Una caratteristica dell’ambiente delle lesioni di difficile guarigione è il basso livello di fattori di crescita, molecole che svolgono un ruolo essenziale nella guarigione delle lesioni cutanee.

Queste molecole promuovono la riparazione dei tessuti regolando processi cellulari chiave come la proliferazione, la migrazione, la differenziazione e la sintesi della matrice extracellulare.

Dal momento che è necessario un livello-soglia per attivare tali processi proliferativi, un’insufficiente produzione di queste molecole, oppure una minore densità dei siti recettori nelle cellule bersaglio, può inibire la fase proliferativa.

Alcuni studi indicano inoltre che l’essudato presente nelle lesioni croniche, per via di diverse proprietà non riscontrabili nelle ferite acute, degradi i fattori di crescita, in particolare il Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) e il Transforming Growth Factor Beta (TGF-β) (Mast, 1996).

Il PDGF è cruciale per la chemiotassi dei macrofagi e dei fibroblasti in situ, mentre il TGF-β regola l’infiammazione e avvia la riparazione.

In questo contesto, sono pertanto inibiti sia l’interruzione dell’infiammazione che la promozione della proliferazione e della riepitelizzazione.

Alterazioni delle funzioni cellulari e della ECM
Le anomalie riscontrabili nelle lesioni di difficile guarigione non si limitano alla sola disregolazione biochimica dei processi regolatori, ma gran parte della responsabilità va attribuita anche alle cellule stesse, che non sono in grado di rispondere adeguatamente a queste molecole con risposte funzionali appropriate.

Alterazioni nella forma, nelle funzioni e nei fenotipi delle cellule coinvolte nel processo di guarigione sono racchiuse nel termine “senescenza cellulare”.

Questa condizione si manifesta, ad esempio, con cellule epiteliali iperproliferative e non migranti, incapaci di ripristinare la barriera cutanea, e con fibroblasti non adeguatamente responsivi ai fattori di crescita.

Inoltre, alterazioni della ECM, in cui sono immerse le cellule coinvolte nella guarigione, possono inibire ulteriormente il processo. Questo fenomeno può spiegare in parte perché i pazienti diabetici mostrino una maggiore tendenza al non-healing.

Gli elevati e cronici livelli di iperglicemia non solo causano danni micro e macrovascolari, ma provocano anche fenomeni di glicazione, ovvero reazioni chimiche tra il glucosio libero e le proteine della ECM.

Questo processo altera le proprietà biochimiche e chimico-fisiche della matrice extracellulare, rendendola più rigida e resistente alla degradazione enzimatica (ad esempio da parte delle MMP), meno elastica e più fibrotica.

Queste alterazioni ostacolano la neoangiogenesi, interferiscono con i fattori di crescita, legandoli in modo anomalo, e riducono così la loro disponibilità per le cellule coinvolte nella guarigione (Zhou, 2021).

Fonti scientifiche dell’articolo

• Caula, C., Apostoli, A., Libardi, A., & Lo Palo, E. (2018). La valutazione del paziente con ulcere croniche. Perché guardare oltre il ‘buco’ nella pelle. Maggioli Editore. (vedi Box)
• Menke NB, Ward KR, Witten TM, Bonchev DG, Diegelmann RF. Impaired wound healing. Clin Dermatol. 2007 Jan-Feb;25(1):19-25. doi: 10.1016/j.clindermatol.2006.12.005. PMID: 17276197.
• Potekaev NN, Borzykh OB, Medvedev GV, Pushkin DV, Petrova MM, Petrov AV, Dmitrenko DV, Karpova EI, Demina OM, Shnayder NA. The Role of Extracellular Matrix in Skin Wound Healing. J Clin Med. 2021 Dec 18;10(24):5947. doi: 10.3390/jcm10245947. PMID: 34945243; PMCID: PMC8706213.
• Krishnaswamy VR, Mintz D, Sagi I. Matrix metalloproteinases: The sculptors of chronic cutaneous wounds. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2017 Nov;1864(11 Pt B):2220-2227. doi: 10.1016/j.bbamcr.2017.08.003. Epub 2017 Aug 7. PMID: 28797647.
• Sharma, S., Kishen, A. Dysfunctional crosstalk between macrophages and fibroblasts under LPS-infected and hyperglycemic environment in diabetic wounds. Sci Rep 15, 17233 (2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-00673-4
• Nirenjen S, Narayanan J, Tamilanban T, Subramaniyan V, Chitra V, Fuloria NK, Wong LS, Ramachawolran G, Sekar M, Gupta G, Fuloria S, Chinni SV, Selvaraj S. Exploring the contribution of pro-inflammatory cytokines to impaired wound healing in diabetes. Front Immunol. 2023 Jul 27;14:1216321. doi: 10.3389/fimmu.2023.1216321. PMID: 37575261; PMCID: PMC10414543.
• Mast BA, Schultz GS. (1996). Interactions of cytokines, growth factors and proteases in acute and chronic wounds. Wound Repair Regen; 4(4): 411–20. PMID: 17309691 DOI: 10.1046/j.1524-475X.1996.40404.x
• Zhou P, Yang C, Zhang S, Ke ZX, Chen DX, Li YQ, Li Q. The Imbalance of MMP-2/TIMP-2 and MMP-9/TIMP-1 Contributes to Collagen Deposition Disorder in Diabetic Non-Injured Skin. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Oct 27;12:734485. doi: 10.3389/fendo.2021.734485. PMID: 34777244; PMCID: PMC8579102.